In der Biologie versteht man unter Resistenz die Widerstandskraft eines Organismus (oder genauer einer biologischen Art) gegen äußere Einflüsse

Das heißt, es handelt sich hier um eine generelle Fähigkeit, sich an veränderte und ggf. unfreundliche Umfeldeinflüsse anzupassen. Alle Mikroben – und so auch Bakterien – verfügen über diese Fähigkeit.

Es handelt sich also um eine Überlebensstrategie, die nicht auf die Wechselwirkung mit Antibiotika beschränkt ist.

3 kg Bakterien?

Bakterien wurden erstmalig von Antoni van Leeuwenhoek mit Hilfe eines selbstgebauten Mikroskops in Gewässern und im menschlichen Speichel beobachtet und 1676 von ihm in Berichten an die Royal Society of London beschrieben.

Über dreihundert Jahre nach der Beschreibung der ersten Bakterien und trotz unzähliger schon beschriebener und katalogisierter Arten ist nach heutigem Kenntnisstand anzunehmen, dass die große Mehrheit (ca. 90 %) aller auf unserem Planeten existierenden Bakterienarten noch nicht näher bekannt ist und beschrieben wurde.

Bakterien bestehen de facto „nur“ aus Erbmaterial. Sie besitzen meist eine Zellwand, alle besitzen Cytoplasma mit einer Cytoplasmamembran und Ribosomen. Die DNA liegt als strangförmiges, in sich geschlossenes Molekül, als so genanntes Bakterienchromosom, frei im Cytoplasma vor. Häufig befindet sich im Cytoplasma weitere DNA in Form von kleineren, ebenfalls strangförmigen, in sich geschlossenen Molekülen, den Plasmiden, die unabhängig vom Bakterienchromosom vervielfältigt und bei der Fortpflanzung weitergegeben werden oder von einem Individuum auf ein anderes übertragen werden können.

Das Genom des Darmbakteriums Escherichia coli besteht aus knapp 4,7 Millionen Basenpaaren, deren Sequenz vollständig bekannt ist. Das DNA-Molekül ist etwa 1,4 Millimeter lang, aber nur 2 Nanometer breit und enthält rund 4400 Gene.

Trotz seiner Länge von mehr als dem Tausendfachen des Zelldurchmessers ist es auf einen Bereich von etwa der Hälfte des Zelldurchmessers (vermutlich hochgeordnet) zusammengeknäuelt (Nucleoid). Neben dem Genom von E. coli sind auch von einer großen Anzahl weiterer Bakteriengenome die Nukleinsäurebasen-Sequenzen vollständig bekannt.

Die Zahl an Bakterien, die den Körper eines erwachsenen Menschen ständig besiedeln und mit ihm im Gleichgewicht existieren, ist für den Menschen kaum fassbar. Deshalb der ungewöhnliche Weg, die Gesamtmasse dieser Bakterien anzugeben: Es sind rund 3 kg.

Wo befinden sich Bakterien?

Vereinfacht gesprochen, besiedeln Bakterien alle Oberflächen des Organismus. Dazu gehören die Haut, aber auch die „inneren Oberfächen“ wir etwa Mund, Speiseröhre und vor allem der Dickdarm.

Die Skizze zeigt, wo Bakterien am häufigsten auftreten. Damit soll gesagt werden, dass die überweigernde Mehrheit der Bakterien wichtige Aufgaben übernimmt wie etwa bei Verdauung oder Hautschutz.

Die Staphylokokken der Haut sitzen vor allem an den Ausführungsgängen der Bälge von Haaren und Talgdrüsen. Sie ernähren sich von dem, was diese Drüsen ausscheiden. Durch ihre Stoffwechselprodukte wird die Hautoberfläche leicht „angesäuert“ (wird von der Kosmetikindustrie kopiert!) und mit Antibiotika ähnlichen Substanzen versehen, die dem Hautschutz dienen.

Jede Störung des Säuremantels oder dieser Bakterienbesiedelung erhöht somit die Gefahr von Hautinfektionen.

Das heißt: Bakterien sind immer da, wir benötigen Sie für unser eigenes Überleben, und nur in den seltensten Fällen sind sie krankheitsauslösend. Vereinfacht gesprochen sind Bakterien vor allem dann schädlich, wenn sie über Verletzungen ins Gewebe oder ins Blut gelangen (Wundinfektion bzw. Blutvergiftung). Wenn etwa bei einer Bauchverletzung Dickdarmbakterien in größerem Ausmaß ins Gewebe und ins Blut gelangen, dann führt das nicht nur rasch zu schwerer Erkrankung, sondern unbehandelt auch rasch zum Tod.

Welche Resistenzmechanismen gibt es?

Ehe man diese Frage im Zusammenhang mit den Antibiotika beantworten kann, muss man sich vergegenwärtigen, welche Wirkmechanismen es bei den Antibiotika gibt.

Es würde den Rahmen sprengen, hier allzu sehr ins Detail zu gehen, aber die Skizze zeigt, wie vielfältig diese Angriffspunkte sind.

So gibt es Wirkungen, die sich primär gegen den Zellstoffwechsel richten und die Vermehrung der Bakterien hemmen. Eine wichtige Qualität, denn es gehört zu den fundamentalen Lebensäußerungen der Bakterien, sich rasch und zahlreich zu vermehren.

Penicillin richtet sich gegen die Bakterienhülle, indem „falsche“ Bausteine in die Zellmembran eingebaut werden und das Bakterium somit nicht mehr lebensfähig ist.

Andere Antibiotika „schleichen“ sich in die Transportmechanismen des Bakteriums ein und zerstören im Inneren lebenswichtige Strukturen.

Ebenso vielfältig wie die Wirkung der Antibiotika sind nun die Resistenzmechanismen der Mikroben. Auch hier hilft ein Schema, sich ein generelles Bild zu machen.

Die „falschen“ Bausteine können inaktiviert werden, das AB durch dieselbe Pumpe, über die es sich „eingeschlichen“ hat, wieder ausgeschieden werden oder der interne Bindungsort für das Antibiotikum geändert werden.

Das Nachrichtensystem

Das Vermögen, die „Resistenzinformation“ untereinander weiterzugeben, ist für die Bakterien überlebenswichtig. Entsprechend vielfältig sind die Wege, die sich entwickelt haben, „nicht-resistente“ Mikroben durch neue genetische Information resistent werden zu lassen.

Es sind dies vor allem:

• Transformation (1),

• Konjugation (2)

• Transduktion (3).

Bei der Transformation nehmen Bakterien Resistenzgene aus ihrer Umgebung auf, z.B. von toten resistenten Zellen. Durch Konjugation können Resistenzgene, die auf einem Plasmid sind, in eine nicht-resistente Empfängerzelle übertragen werden. Bakteriophagen (= bakterienpathogene Viren) können durch ihren Vermehrungszyklus in resistenten Bakterien deren Resistenzgen mitnehmen und auf nichtresistente Zellen übertragen (Transduktion)

Haben Bakterien Sex?

Das wohl nicht, aber bei der Konjugation kommt es zur Ausbildung einer phallusartigen Röhre, durch die das Empfängerr-Bakterium vom Spender-Bakterium mit der entsprechenden genetischen Information „geimpft“ wird. Diese Röhre nennt man in der Fachliteratur „Sex Pilus“.

Das Besondere daran: dieser genetische Informationstransfer findet nicht nur zwischen Bakterien derselben Art statt, sondern auch zwischen verschiedenen Spezies – zB E.Coli und Campylobacter.

Besonders dieses Beispiel zeigt eindrucksvoll, dass es sich hier um höchst komplexe und effiziente Überlebensstrategien der Mikroben handelt.

Was erzeugt Resistenzen?

Grundsätzlich erzeugt jede Veränderung der bakteriellen Umwelt derartige Anpassungsreaktionen. So auch die Gabe von Antibiotika. Sogar gegen ein vermeintlich „neues“ Antibiotikum würde man bei entsprechend großer Zahl von untersuchten Bakterien resistente Formen finden.

Es ist dies somit ein völlig natürliches Phänomen.

Allerdings bedingt die wiederholte Gabe eines Antibiotikums einen so genannten Selektionsdruck.

Dies bezeichnet definitionsgemäß die Einwirkung (den „Druck“) eines Selektionsfaktors auf eine Population von Lebewesen. Selektionsfaktoren sind Umweltfaktoren, die einen Einfluss auf das Überleben einer Population in einer bestimmten Umwelt haben.

Ein gutes Beispiel sind die flügellosen Fliegen auf den Kerguelen. Normalerweise haben flügellose Fliegen keine gute Überlebenschance, und wenn sie überleben, so haben sie deutlich weniger Nachkommen als ihre geflügelten Artgenossen. Auf den Kerguelen dagegen ist es umgekehrt. Auf dieser zwischen Südafrika und der Antarktis gelegenen Inselgruppe herrschen ständig starke Stürme, welche die geflügelten Fliegen auf das Meer verwehen. Hier haben sich flügellose Fliegen durchgesetzt. Die geflügelten Individuen unterlagen dem Druck des Selektionsfaktors „Sturm“.

Wird nun das Antibiotikum als „Selektionsfaktor“ verabreicht, dann werden davon die meisten betroffenen Bakterien eliminiert, aber auch nur ein einziges überlebendes Bakterium ist in der Lage, seine „Spezialinformation“ an die Folgegenerationen und andere Spezies weiter zu geben.

In der Folge kommt es – so der Selektionsfaktor weiter vorhanden ist – zur Einstellung eines neuen Gleichgewichts, in dem die Normalform des Bakteriums durch die resistente Form ersetzt ist.

Nimmt man aber den Selektionsfaktor weg, so kommt es zu einer Umkehr diese Entwicklung. Die resistenten Bakterienformen verschwinden wieder, da ihr Vorhandensein an die Präsenz des Selektionsfaktors gebunden ist und die „Normalform“ unter „Normalbedingungen“ besser lebensfähig ist.

Was erhöht den Selektionsdruck?

Schauplatz Krankenhaus - eine urologische Abteilung: Viele PatientInnen hat eine Harnwegsinfektion dorthin gebracht, und naturgemäß werden dort oft Antibiotika zur Behandlung benötigt. Das erzeugt einen ständig hohen Selektionsdruck, und die von den Betroffenen ausgeschiedenen Keime sind oft resistent.

Plakativ und etwas übertrieben könnte man in medizinischen Einrichtungen oft von „Resistenzfabriken“ sprechen. Entsprechende Studien belegen, dass etwa die Zahl der postoperativen Wundinfektionen mit der Hospitalisierungsdauer VOR dem Eingriff korreliert. Eine Antwort – immer so kurz wie möglich ins Spital.

Aus dem vorher Gesagten wissen wir, dass „zugereiste“ resistente Spezies ihre verhängnisvolle Information problemlos weitergeben können. Das führt in der Folge im Darm und an der Haut zu veränderten Bakterienpopulationen.

Als Beispiel mag hier dienen, dass die „normalen“ Hautstaphylokokken bei längerem oder öfterem Spitalsaufenthalt heute zu 80% resistent gegen die Antibiotika Methicillin und Oxacillin sind; sie sind zwar im Regelfall genauso ungefährlich wie ihre AB-empfindlichen Artgenossen, dienen aber für verwandte, krankmachende Bakterienarten als Zulieferanten von Resistenzeigenschaften.

Wo liegen die Sünden?

Zweifellos hat sich die Medizin in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts viel zu sehr auf die Errungenschaft der Antibiotika verlassen. Dem lag der historische Trugschluss zu Grunde, damit alle Infektionen nicht nur bekämpfen, sondern auch ausrotten zu können.

In der Folge wurden Antibiotika bei allen passenden und unpassenden Gelegenheiten verabreicht. Chirurgische Eingriffe wurden vielfach grundsätzlich eine Woche oder länger mit der Gabe von „Antibiotika-Cocktails“ begleitet. Also bloße Prävention gegen Infektionen. Auch an Neu- und Frühgeborene verabreichte man Antibiotika wohlmeinend ohne konkrete Indikation. Das Ergebnis waren in Einzelfällen bis zu 100% MRSA-Besiedelung (Methicillin-Resistenter-Staphylococcus-Aureus, = Eitererreger, der resistent gegen alle Penicilline und meist auch gegen viele andere AB-Gruppen ist).

Durch die hohe Mobilität der Menschheit insgesamt kommt es zusätzlich zu örtlichen Erreger-Transfers auch über weite Strecken. Damit werden die Ergebnisse von Fehlentwicklungen sogar in andere Länder importiert.

Auch die Fortschritte in den Behandlungsmöglichkeiten, die immer mehr Schwerstkranken ein Überleben ermöglichen, tragen zu dieser Situation in mancher Hinsicht bei: Häufig sind solche Menschen extrem anfällig für Infektionen und benötigen antibiotischen Schutz, der einen dauernden Selektionsdruck bedingt und die Besiedelung mit resistenten Keimen geradezu herausfordert. Besonders in der fortschrittlichen Intensivmedizin in den USA haben sich solche Trends schon früh gezeigt.

Eine weitere Crux sind Hygienemängel in medizinischen Einrichtungen. Wegen der besonderen Bedingungen (viele PatientInnen mit ähnlichen Gefährdungen vereint, die von einem begrenzten Personenkreis betreut werden) sind dort viel umfangreichere Hygienemaßnahmen als im häuslichen Bereich nötig, um Übertragungen von Erregern zu unterbinden. Notwendige Hygienemaßnahmen wie Hände- und Oberflächendesinfektion nach jedem Patienten hemmen die gewünschten raschen Abläufe und finden deshalb – besonders bei Personalmangel oder hohem Arbeitsdruck – einfach nicht statt (Non-Compliance). Folge davon sind dann massive Übertragungen von Erregern und Resistenzen.

Verordnungsfehler

Der häufigste Fehler ist die „Gabe auf Verdacht“ – insbesondere bei banalen Infekten wie Erkältungen, die durchwegs viralen Ursprungs sind und mit AB gar nicht geheilt werden können.

Auch das falsche Antibiotikum kann gegeben werden, wenn es etwa von bestimmten Geweben nicht gut genug aufgenommen wird.

Die falsche Dosierung - weil zu niedrige oder zu kurze Gabe - gehört ebenfalls zu den „Todsünden“, die Resistenzen fördern.

Ergebnis all dieser Beispiele in der Praxis ist, dass eben nicht nur wenige resistente den „AB-Angriff“ überleben, sondern viele, die ihr „Wissen“ dann rasch weiter verbreiten können. 

Einnahmefehler

Noch immer gibt es PatientInnen, die bei banalen Infekten von Ordination zu Ordination pilgern, bis sie endlich „ihr“ Antibiotikum bekommen.

Vielfach wird die Einnahme nach erster Besserung der Symptome beendet – und dann nach einer erneuten Verschlechterung wieder aufgenommen . . .

Oder bei Besserung wird die Einnahme eingestellt, damit man nicht so viel „schädliche Chemie“ einnimmt . . .

„Restbestände“ von Antibiotika werden aufbewahrt, um eine „eiserne Reserve“ zu haben für „Notfälle“.

All diese Beispiele sind häufige Verhaltensweisen und entziehen sich jeder ärztlichen Kontrolle. Sie können nur durch eine verbesserte mediale Aufklärung beseitigt werden.

Was soll man tun? - Zurück zu Semmelweis?

1848 senkte Iganz Semmelweis nur durch konsequentes Händewaschen die Quote der durch Kindbettfieber bedingten Todesfälle auf seiner geburtshilflichen Abteilung von 18% auf 1,3%. Nur aufgrund seiner genauen Beobachtungen der Abläufe auf der Entbindungsstation, denn über Bakterien und deren Übertragung durch Berührung war damals noch nichts bekannt.

Nicht unähnlich diesem historischen Konzept sollte man in Zukunft vermehrt auf hohe und strenge Standards in der Basishygiene achten. Medizinisches Personal muss besonders peinlich auf die Händehygiene achten. Besonders hier können falsch verstandene „Sparmaßnahmen“ drastische Auswirkungen haben.

Auch im Privatbereich hat die Händehygiene große Bedeutung, besonders beim Umgang mit kranken Angehörigen.

Falsche Begehrlichkeiten und unkorrekte AB-Einnahme müssen im PatientInnenbereich rigoros bekämpft werden.

Auf rein ärztlicher Seite ist der Katalog etwas länger:

- Gewissenhafte Diagnose statt Verordnung auf Verdacht. Das senkt nicht nur Resistenzen, sondern spart auch unnötige Kosten.

- Bei Unklarheit ZUERST Abnahme einer Probe, die eingeschickt wird, UND DANN ERST Beginn der empirischen Antibiotikagabe. Der labordiagnostische Prozess lässt sich hier nicht beschleunigen. Er dauert nolens volens 48 Stunden. Beschleunigung ist nur bei Proben- und Befundtransport möglich. Die Probe dient zur Feststellung der Erregerart und etwaiger Resistenzen und erlaubt wenigstens im Nachhinein festzustellen, ob das verordnete AB gegen den Erreger wirksam ist und auf welche AB-Gruppe nötigenfalls umgestellt werden muss.

- Medizinische „Hellhörigkeit“, wenn eine Antibiotika -Behandlung nicht den erwarteten Erfolg zeigt und nur mangelhaft greift. Hier können sich bereits Resistenzen verbergen, die erfasst werden müssen.

- Verbesserung des epidemiologischen Wissens um die geografische Verbreitung resistenter Erreger.

- Bestimmung von CRP - wird als unspezifischer Entzündungsparameter unter anderem zur Beurteilung des Schweregrades entzündlicher Erkrankungen herangezogen. Den stärksten Stimulus der Akut-Phase-Reaktion bilden dabei bakterielle Infektionen. Auch ohne klinische Symptomatik müssen erhöhte CRP-Konzentrationen immer abgeklärt werden. Grundsätzlich hinkt die CRP-Konzentration im Plasma der Krankheitsaktivität um 12-24 Stunden hinterher.

Eine ausweglose Situation?

Keineswegs – aber eine durchaus ernste, die ein rasches und nachhaltiges, generelles Umdenken sowie konzertierte Maßnahmen verlangt.

Seit 10 Jahren werden in der EU forciert Resistenzdaten gesammelt. Das Ergebnis dessen – die Details sind Gegenstand anderer Referate – ist der Europäische Antibiotikatag mit verschiedenen Maßnahmen und entsprechenden Botschaften.

Wir stehen keineswegs vor einer „Wirkungslosigkeit der Antibiotika“, werden uns aber durch gezieltes Monitoring der Situation von der einen oder anderen Substanz „auf Zeit“ verabschieden müssen, um entsprechende Resistenzen – auch auf internationaler Ebene – wieder in den Griff zu bekommen. +++ende+++

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Univ. Doz. Dr. Petra Apfalter
Institut für Hygiene, Mikrobiologie & Tropenmedizin
Krankenhaus der Elisabethinen Linz
Stv. Medizin. Leiterin
Analyse BioLab GmbH
www.analyse.eu
4017 Linz, Derfflingerstr. 2
T: +43.(0)732. 781991-280
F: +43.(0) 732. 781991-30
E: petra.apfalter@analyse.eu

Führt man das Bild des Referat-Titels fort, dann könnte man im übertragenen Sinn sagen, wer zwar mehrere Messer besitzt, aber immer nur mit einem schneidet, wird die Erfahrung machen, dass es bald stumpf wird . . . . . . So ist es letztlich auch bei den Antibiotika (AB).

Betalaktame und Staphylokokken
Als Resultat der kommerziellen Verfügbarkeit von Penicillin vor einem halben Jahrhundert haben heute alle Staphylokokken das Potential eine ß-Laktamase, das ist ein Enzym das Penicillin inaktivieren kann, zu produzieren.

Im Anschluss wurden ß-Laktamasefeste Staphylokokkenpenicilline eingeführt mit dem Resultat des Auftretens massiver. Problemkeime, die die Waffen stumpf werden ließen, die so genannten MRSA/ORSA:
„Methicillin/Oxacillin-resistenter Staphylococcus aureus“
Er ist wichtigster Erreger von
- eitrigen Abszessen
- Wundinfektionen
- Osteomyelitis
- Impetigo/Pyodermie
- Mastitis

häufiger Erreger von
- Pneumonien
- Endokarditis
- Sepsis
- Katheter- und Implantatinfektionen

Mit Abstand häufigster Übertragungsweg: die Hände!
Das MRSA Resistenzspektrum ist eindrucksvoll:

Resistenz gegen alle ß-Laktam-Antibiotika : Penicilline mit und ohne ß-Laktamasehemmer, Cephalosporine 1.-4. Generation, Carbapeneme
Häufig Resistenzen auch gegen andere Antibiotikaklassen.
Chinolone: 94% Clindamycin: 66% Makrolide: 72%

MRSA- Resistenzmechanismus
• Ursache der Resistenz gegen ß-Lactam-Antibiotika ist
das mecA-Gen, wodurch es zu einem veränderten Bindeprotein an der Bakterienoberfläche kommt (PBP2a) und die ß-Laktamantibiotika nicht mehr „andocken“ können.
• Eine spontane Resistenzentwicklung ist daher unter Therapie praktisch nicht möglich. MRSA-Stämme werden zunächst immer von außen eingeschleppt.
• Resistenz auf Chinolone, Rifampicin, Clindamycin kann unter Therapie
entstehen (Punktmutationen)



Penicillin & Pneumokokken - Entwarnung
Grundsätzlich assoziieren viele Menschen den Begriff Antibiotika mit der Substanz Penicillin. Tatsächlich sind die Pneumokokken die „Leitkeime“ für bakterielle Infekte der Atemwege. Vor einigen wenigen Jahren hat die damalige Studienlage suggeriert, es gäbe eine steigende Anzahl von Penicillin resistenten Pneumokokken.

Durch veränderte Standards, die der klinischen Realität besser entsprechen, hat sich diese Annahme nicht bewahrheitet. Daher lässt sich sagen, dass Penicillin – ausreichend hoch dosiert – nach wie vor wirksam ist und im Moment keine Sorge bestehen muss.

Brennpunkt Chinolon-Resistenz

Die Leitsubstanz – da am häufigsten verordnet – ist hier Ciprofloxacin. Die typische Chinolonresistenz entsteht schrittweise durch Mutation der Gene, die die DNA-Gyrase und Topoisomerase 4 codieren. Damit findet eine Veränderung des Zielortes der Chinolone statt, deren Wirkung ja auf der Hemmung der Gyrase (= Hemmung der DNA-Struktur-Bildung) beruht. 

Ein weiterer wichtiger Resistenzmechanismus ist die Verminderung der Membrandurchlässigkeit. Durch Herabregulation von „Porinen“ verschlechtert sich das Eindringen von Chinolonen durch die Membran in das Bakterium. 

MDR-Effluxpumpen ("multidrug resistance" (MDR)-Effluxpumpen) sind ein weiterer Resistenzmechanismus, mit dem die intrazelluläre Konzentration von Chinolonen und anderen Antibiotika reduziert wird. „multidrug resistance (MDR) Efflux-Pumpen“ katalysieren u.a. aktiv die Extrusion aromatischer Substanzen vom Cytoplasma aus der Zelle heraus ins umgebende Medium. – Damit scheinen die Erreger vor niedrigen Chinolonspiegeln geschützt zu sein.

Suboptimale Wirkspiegel gelten daher auch als wesentlicher Risikofaktor für Resistenzinduktion. Heute stehen wir vor der Situation, dass der Indikatorkeim der Harnwegsinfektion - E(scherichia) coli, ein Darmkeim – zu 30% resistent gegen Ciprofloxacin ist.



Betalaktame und Enterobakterien: die „ESBL Story“ 

Einleitend soll hier nochmals kurz erläutert werden, welche Substanzen zu den so genannten Beta-Lactam-Antibiotika gehören: Penicillin – Amino-Penicillin – Cephalosporine der Generation I – II – III. Die Generation IV gibt es bereits ebenfalls und V wird bald zur Verfügung stehen.

Mit der Ausweitung der Generation verbunden war auch eine Verbreiterung des Erregerspektrums gegen das die Substanzen wirksam sind. Insbesondere die Generation III gilt dabei als sehr erfolgreiche „empirische“ Behandlung bei Sepsis – also ehe eine Erregeraustestung erfolgt ist.

ß-Laktame mit dem breitesten Spektrum sind die Carbapeneme.

Ein gängiger Resistenzmechanismus den sich Bakterien zu nutze machen um diese AB zu inaktivieren, ist die Produktion von Enzymen, den sogenannten ß-Laktamasen. Diese werfen sie dann wie ein Lasso nach den Antibiotika, die dadurch zerschlagen werden.

Die allererste ß-Laktmase in einem Enterobakterium wurde 1940 in E. coli beschrieben, also zu einer Zeit, in der Penicillin noch gar nicht am Markt war. Heute weiß man, dass viele Enterobakterien eine natürlich vorkommende chromosomal kodierte ß-Laktamase bilden, die sich von den PBP her abgeleitet haben sollen, wahrscheinlich durch selektiven Druck den ß-Laktam produzierende Mikroorganismen in der Umwelt ausgeübt haben.
.
Mit der Einführung jedes neuen ß-Laktam AB (z.B. die verschiedenen Gruppen von Cephalosporinen) entwickelten die Bakterien immer neue Enzyme

Derzeit finden wir hier eine Resistenzquote von hochaktiven, gegen viele ß-Laktamantibiotika gleichzeitig wirksamen ß-Laktamasen von 5%. Das mag zunächst niedrig erscheinen. Allerdings ist im Fall der Beta-Lactam-AB damit ein ganz besonderes Thema verbunden - die ESBL-Problematik.

Neben den hochresistenten Gram-positiven Bakterien (MRSA) gewinnen resistente Gram-negative Bakterien zunehmend an Bedeutung. Dahinter verbergen sich Stämme von E.coli, Klebsiella, Enterobacter und andere.
Diese Keime bilden Beta-Lactamasen mit erweitertem Spektrum (ESBL: Extended Spectrum Beta-Lactamases).

Sie sind die wichtigsten Erreger von:
- Harnwegsinfektionen
- Sepsis
- Peritonitis
- Gallenwegsinfektionen
und häufig verantwortlich für:
- Wundinfektionen und
- Infektionen der oberen & unteren Atemwege

Seit Ende der neunziger Jahre werden zunehmend sowohl innerhalb als auch außerhalb von Krankenhäusern resistente ESBL-produzierende Stämme beschrieben.

Weltweit kommt es zu einer starken Zunahme von ESBL-Mutanten, die gegen Cephalosporine resistent sind. Häufig finden sich auch zusätzlich Resistenzen gegen andere Antibiotikaklassen wie Chinolone und TMP/SXT. Damit besteht oft keine orale Therapiemöglichkeit!

Die besondere Bedrohung, die von dieser Entwicklung ausgeht, ist, dass jene Keime, die etwa gegen Cephalosporine III resistent sind, damit automatisch auch Penicillin, Aminopenicillin und die „davor“ liegenden Cephalosporine I & II unwirksam machen können.


Klinische Bedeutung der ESBL
• Zerstören ausgerechnet Cephalosporine, die oft im Rahmen einer kalkulierten Therapie als Antibiotikum der ersten Wahl eingesetzt werden

• Führen infolge der Multiresistenz der Erreger zu erhöhter Mortalität

• Bedingen nosokomiale Infektionen

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Prim. Univ. Prof. Dr. Helmut Mittermayer
Nationales Referenzzentrum für nosokomiale Infektionen und Antibiotikaresistenz
Krankenhaus der Elisabethinen Linz
4010 Linz, Fadingerstr. 1
Tel.: 0732 - 7676 - 3680
Fax: 0732 - 7676 - 3686
E- Mail: office-ihmt@elisabethinen.or.at

Unseren Daten liegen Europäische Epidemiologische Netzwerke zugrunde, bestehend aus EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System, www.rivm.nl/earss/) und ESAC (European Surveillance of Antimicrobial Consumption; www.esac.ua.ac.be), deren österreichischer Teil wir mit unserem „Nationalen Referenzzentrum für nosokomiale Infektionen und Antibiotika-Resistenz“ sind. Zusätzlich zu den EU-Ländern nehmen auch Norwegen, Israel und die Türkei und bei ESAC zusätzlich noch die Schweiz, Kroatien und Russland an diesen Netzwerken teil. Die Koordination dieser europäischen Netzwerke obliegt dem ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control, http://ecdc.europa.eu/en).

Dokumentiert werden Resistenzdaten von invasiven Infektionen (Erreger aus Blut- und Liquorkulturen angezüchtet), die im Spital behandelt werden. Dabei werden >95% der österreichischen Spitalsbetten erfasst, d.h. die Daten sind repräsentativ für unser Land. Durch die in ganz Europa gleiche Methodik sind die Daten vergleichbar und sie sind auch nachhaltig verfügbar, sodass auch die zeitliche Entwicklung der Resistenzphänomene beobachtet und analysiert werden kann. Die Datenqualität unterliegt einer ständigen Qualitätskontrolle. Mit dem „Europäischen Antibiotikatag“, der heuer erstmals abgehalten wird, findet dieses Infektions-Monitoring erstmals seinen Niederschlag in der Europäischen Politik. 

Aufgabe dieses Statements ist es, nur solche Botschaften zu formulieren, die auch klar mit harten Daten belegt werden können. Mit dieser Transparenz versuchen wir insbesondere PartnerInnen wie die Ärzte- und die Apotheker-Kammer, den Hauptverband der Sozialversicherungsträger oder auch große Spitalsträger in das gemeinsame Boot zu bekommen. Weiters sind die einschlägigen wissenschaftlichen Fachgesellschaften für uns wichtige Impulsgeberinnen.

Folgende Aussagen lassen sich zum Thema Resistenz und den damit verbundene Gefahren für Österreich machen:

Zunächst die mehr oder weniger guten Nachrichten:

Beim wichtigsten bakteriellen Erreger schwerer Atemwegs-infektionen Streptococcus pneumoniae („Pneumokokken“) ist die Resistenzlage stabil. Es treten nur wenige Resistenzen gegen Penicillin auf, sodass Penicillin und andere ß-Laktam-Antibiotika praktisch ohne Einschränkungen wirksam sind. Bei Makrolid-Antibiotika (Erythromycin und dessen Abkömmlinge) liegt die Resistenz zwar bei nicht so erfreulichen 15%, doch zeigt sich derzeit zumindest kein Trend nach oben. Makrolide sind wichtige Alternativen v.a. bei Penicillinallergie, die Resistenzentwicklung wird daher besonders kritisch verfolgt. Bei schweren Pneumonien können aufgrund der Resistenzlage Makrolide nicht mehr als Alternativen zu Penicillin empfohlen werden, da daraus für die PatientInnen ein zu großes Risiko eines Therapieversagens resultiert. Praktisch keine Resistenzen bestehen derzeit bei den neuen Fluorochinolonen mit verbesserter grampositiver Wirkung, doch sollten diese Substanzen aus Überlegungen des Selektionsdruckes gezielt und sparsam eingesetzt werden.



MRSA-Anteil in den letzten Jahren sinkend

Nach einem relativ hohen MRSA-Anteil im Jahr 2001 und einem darauf folgenden Anstieg von niedrigerem Niveau aus, ist die Resistenzquote gesunken und liegt derzeit bei etwa 9%. Erhöhte Aufmerksamkeit und hygienische Maßnahmen, die in vielen Spitälern rigoros eingehalten werden, dürften zu diesem Rückgang beigetragen haben. Gegenüber Ländern wie den Niederlanden oder den skandinavischen Staaten ist dieser Wert allerdings noch deutlich zu hoch, sodass den MRSA auch weiterhin Augenmerk gewidmet werden muss. „Community Acquired“ MRSA sind zwar in Österreich vorhanden (ca. 7% der gesamten MRSA), doch gibt es derzeit keine Anzeichen für eine Ausweitung.



Wir stellen eine deutlich erhöhte Ciprofloxacin(Fluorochinolon)-Resistenz fest

Fluorochinolone sind eine wichtige Antibiotikagruppe, die im Krankenhaus bei schweren septischen Infektionen durch gramnegative Bakterien (z.B. Escherichia coli, Klebsiella und Enterobacter Arten, Pseudomonas aeruginosa) und außerhalb des Krankenhauses vorwiegend bei Harnwegsinfektionen (Leitkeim E. coli) aber auch in anderen Indikationen eingesetzt werden. Ciprofloxacin ist dabei die am häufigsten verordnete Substanz aus dieser Gruppe der Fluorochinolone.

Seit dem Jahre 2001 beobachten wir bei E. coli eine dramatisch steigende Resistenzquote gegen Fluorochinolone. Ausgehend von 7% resistenten Stämmen sind im Jahr 2007 bereits 26% der Stämme unempfindlich geworden. Das bedeutet, dass mehr als ein Viertel der Patienten, die mit einer schweren Infektion (z.B. Peritonitis, Urosepsis) ins Krankenhaus kommen, nicht mehr mit diesen Antibiotika der ersten Wahl behandelt werden können. Zusammen mit weiteren häufiger werdenden Resistenzphänomenen führt dies zu einer drastischen Einschränkung der therapeutischen Möglichkeiten.

Unsere Daten stammen zwar von Infektionen, die in Krankenhäusern behandelt werden, doch sind diese Resistenzdaten für extramurale Infektionen repräsentativ. E. coli Infektionen werden typischerweise bei Aufnahme ins Krankenhaus oder in den ersten 48 h des Aufenthaltes diagnostiziert und spiegeln damit die Situation in der Bevölkerung wider.

Auffallend ist hier auch, dass bei den üblicherweise nosokomialen, d.h. im Krankenhaus erworbenen Infektionserregern wie Klebsiella pneumoniae und Pseudomonas aeruginosa dieses Resistenzphänomen nicht so deutlich ausgeprägt ist, ein weiteres Indiz dafür, dass sich die Fluorochinolon-Resistenzen in erster Linie außerhalb des Krankenhauses entwickeln.



Gefahr für die Cephalosporine 

Parallel zum Anstieg der Resistenzen gegen Ciprofloxacin beobachten wir steigende Resistenzzahlen gegen Drittgeneration-Cephalosporine durch so genannte ESBL (Extended Spectrum Beta-Laktamasen) fest. Waren im Jahr 2001 keine Stämme mit diesem Resistenztyp zu verzeichnen, sind im Jahr 2007 bereits etwa 9% der Stämme betroffen gewesen. Relativ im Vergleich zur Ausgangssituation ist dieser Resistenzanstieg noch deutlicher ausgeprägt als bei Fluorochinolonen. 

Cephalosporine sind Standardantibiotika im Krankenhaus und in der niedergelassenen Praxis. Sie werden entsprechend der Breite ihres Wirkungsspektrums in vier Generationen eingeteilt, wobei die erste und die zweite Generation als Basisantibiotika zu bezeichnen sind. Resistenz gegen Drittgeneration-Cephalosporine durch ESBL bedeutet nun, dass alle Cephalosporine von der ersten bis zur vierten Generation unwirksam und auch Penicillinderivate mit ß-Laktamaseinhibitoren nur eingeschränkt verwendbar (z.B. nur bei Harnwegsinfektionen) sind, was zusammen mit der oft gemeinsam auftretenden Fluorochinolon-Resistenz die therapeutischen Optionen empfindlich einengt.

Unkritische Verwendung von Antibiotika gehört zu den wichtigsten Ursachen der Resistenzentwicklung

Zwischen der Menge und der Art der angewandten Antibiotika und der Resistenzentwicklung besteht ein deutlicher Zusammenhang. Dies zeigen wissenschaftliche Studien und die Ergebnisse der Surveillance in den einzelnen Ländern.
Österreich liegt zwar beim Gesamtverbrauch von Antibiotika im niedergelassenen Bereich (ca. 80-90% aller verwendeten Antibiotika) im europäischen Vergleich niedrig, wenn auch mit kontinuierlichem Anstieg in den letzten 10 Jahren, doch sind Problembereiche deutlich zu identifizieren.

Der Anteil der Fluorochinolone nimmt seit 1998 stetig zu und hat mit einer Verdopplung der Verordnungen von Ciprofloxacin zwischen 2001 und 2007 beträchtliche Ausmaße angenommen.
Grund dieser drastisch angestiegener Verordnungen dürfte in der Ausbietung preislich günstigerer generischer Präparate liegen.
Dieser Anstieg der Verwendung von Ciprofloxacin korreliert sehr deutlich der steigenden Resistenzquote.
Eine Besonderheit Österreichs ist der im Vergleich zu anderen Ländern exorbitant hohe Anteil an oralen Drittgeneration-Cephalosporinen. Dies bringt uns auch in absoluten Zahlen ins europäische Spitzenfeld bei der Verwendung dieser Substanzen.

Wenn man bedenkt, dass Drittgeneration-Cephalosporine ursächlich an der Selektion von Cephalosporinresistenzen und auch von Resistenzen gegen Fluorochinolone beteiligt sind und vice versa auch Fluorochinolone beide Resistenzarten stark fördern, so ist der kritischen Verwendung dieser beiden Substanzgruppen vordringliche Augenmerk zu widmen.



Vermeidungsstrategien

Theoretisch könnte man betroffene Substanzen für einige Zeit „aus dem Verkehr“ ziehen, bis das Resistenzgedächtnis der Bakterien die Abwehrkonzepte wieder „vergessen“ hat.

Da wir diese Substanzen aber für bestimmte Indikationen auch jetzt dringend benötigen, kann die Strategie nur lauten „Wirksamkeit durch sparsamen und kritischen Einsatz erhalten“!

“Wirksamkeit erhalten“ ist auch deshalb von entscheidender Bedeutung, weil in absehbarer Zeit keine grundlegenden Innovationen bei der Entwicklung von Antibiotika zu erwarten sind. Neuerungen betreffen meist nur Abwandlungen bestehender Substanzen und bekannter Wirkmechanismen.
Es ist also wichtig, für Fluorochinolone und hier im speziellen für Ciprofloxacin Alternativen zu identifizieren und zu propagieren und die Verwendung oraler Drittgeneration-Cephalosporine generell zu überdenken.




Informationsarbeit

Im Krankenhaus gibt es seit langem Bemühungen um einen rationalen Gebrauch von Antibiotika. So werden in vielen Spitälern die Resistenzdaten und die Daten des Antibiotikaverbrauches analysiert und zur Basis von Interventionen gemacht. Das Krankenhaus verfügt hierbei über entsprechende strukturelle Mittel zur Umsetzung solche Maßnahmen.
Da jedoch der weitaus überwiegende Teil der Antibiotika-Verordnungen im niedergelassenen Bereich erfolgt, muss auch hier dringlich Information über die Resistenzsituation und den aktuellen Gebrauch von Antibiotika angeboten werden.

Besonders wichtig allerdings ist auch die Information der Bevölkerung über die Medien aber auch über spezielle Initiativen der Projekt-Partner.

Die Bevölkerung kann durch entsprechende Verhaltensänderung einen erheblichen Beitrag zur Besserung der Situation beitragen. Das betrifft insbesondere das Bewusstsein über die Sinnlosigkeit der Antibiotika-Gabe bei banalen Erkältungen, die ja viraler Natur sind. Aus einer „Euro-Barometer-Umfrage“ wissen wir, dass zu diesem Thema das Wissen der Bevölkerung besonders schlecht ist. Viele Menschen halten Bakterien für die Verursacher von „Husten-Schnupfen-Heiserkeit“.



Alternativen anbieten und fördern

Bei der Verschreibung von Antibiotika Alternativen zu Fluorochinolonen und oralen Drittgeneration-Cephalosporinen im Auge zu behalten ist das Gebot der Stunde. Einerseits bedarf es dazu der Information über die Auswirkungen einer zu großzügigen Verordnung dieser Substanzen, andererseits der Darstellung möglicher und sinnvoller Alternativen. Eine solche kritische Auseinandersetzung mit dem Verschreibungsverhalten kann in den ärztliche Qualitätszirkeln erfolgen.

Alternativen für Fluorochinolone und Drittgeneration-Cephlosporine beim Harnwegsinfekt sind:
• Ampicillin + Clavulansäure
• Cephalosporine 1 & 2
• Mecillinam
• Trimethoprim (+/- Sulfonamid)
• Fosfomycin-Tromethamol
• Nitrofurantoin (hier sind mögliche Nebenwirkungen zu berücksichtigen)

Orale Drittgeneration-Cephalosporine werden in erster Linie bei bakteriellen Infektionen der Atemwege eingesetzt. Alternativen sind:
• Penicillin
• Ampicillin + Clavulansäure
• Cephalosporine 1 & 2
• Doxyzyklin
• Makrolide (CAVE Streptococcus pneumoniae 15% Resistenzen)

Die dargestellte Resistenzsituation und die Verbrauchsdaten dürfen nicht als statisches Bild gesehen werden, sondern als Teil eines dynamischen Prozesses, der durch laufendes Monitoring ständig im Fluss ist. Es liegt an uns diese Dynamik in eine Richtung zu lenken, die uns auch noch nach Jahren erlaubt bakterielle Infektionen wirksam zu bekämpfen.

DIE KOMPLETTEN UNTERLAGEN FOTOS DER REFERENTiNNEN UND ILLUSTRATIONSFOTOS JEDERZEIT VERFÜGBAR