OEGGG Jahrestagung 2010
Frühstückssymposium, Samstag, 5. Juni 2010, Ferry Porsche Center – Zell am See
„Ulipristal – Das neue Molekül und seine Einsatzmöglichkeiten“
__________________________________________________________________________________________________________
PROGRAMM
„The substance“ - Jean Guilleminot, Paris
„Selektive Progesteron Rezeptor Modulatoren“ - Christian Egarter, Wien
„Notfallverhütung“ - Daniela Dorfler, Wien
„Nur Notfallverhütung?“ - Hans Concin, Bregenz
_________________________________________________________________________________________________________
Ulipristalacetat – The Substance
Im Mai 2009 erhielt in Europa das Präparat „ellaOne®“ mit der Inhaltssubstanz Ulipristalacetat (UPA) die Vertriebsautorisierung. „ellaOne®“ enthält eine einzige Tablette mit 30mg UPA. Die Indikation des Präparates ist die Notfall-Kontrazpetion. Die Tablette kann bis zu einem Abstand von 5 Tagen postkoital verabreicht werden
UPA leitet sich hinsichtlich seiner Struktur von Progesteron ab (Grafik). UPA bindet stark an den Progesteron-Rezeptor. Es gehört der Substanzklasse der Selektiven-Progesteron-Rezeptor-Modulatoren an, die gewebsspezifisch sowohl agonistische als auch antagonistische Eigenschaften haben wie Tierversuche mit UPA zeigten. Es antagonisiert am Menschen in der Folge den P-Rezeptor in folgenden Zielgeweben: Uterus, Zervix, Ovar & Hypothalamus. Die Hauptwirkung besteht in einer Hemmung der Ovulation (rascher LH-Abfall). Zu Östrogen-Rezeptoren gibt es keine Affinität.
Studien zum Wirkmechanismus belegen die Verzögerung oder Verhinderung der Ovulation, selbst dann, wenn es bereits zu einem LH-Anstieg (kurz vor dem Eisprung) gekommen ist.
In weiteren Studien wurde UPA mit dem herkömmlichen LNG-Regime (1,5mg LNG) verglichen. In einer entsprechenden Phase-III-Studie (Glasier et al, 2010) betrug im Zeitraum 0-72h die Schwangerschaftsrate unter LNG 2,6%, jene unter UPA 1,8%. Für den Zeitraum 0-120h betrugen diese Werte 2,6% bzw. 1,6%.
Untersuchungen zum Nebenwirkungsprofil von UPA haben ergeben, dass dies weitgehend vergleichbar mit jenem von LNG ist.
Verglichen mit LNG bietet „ellaOne“® einen längeren und nachhaltigeren Effekt im Sinne einer Ovulations-Blockade - selbst unter LH-Anstieg – also zu jenem Zeitpunkt, zu dem das Empfängnisrisiko am höchsten ist.
Im Gegensatz zu LNG nimmt diese Wirksamkeit im Abstand vom ungeschützten Verkehr nicht ab, sondern bleibt gleich. Die Anwendung ist bis zu einem Abstand von 120h postkoital möglich. Dennoch ist die frühest mögliche Gabe empfohlen. Somit ist „ellaOne“® dem bisher gültigen Goldstandard in der Notfallkontrazeption deutlich überlegen.
Aufgrund der hohen Wirksamkeit von „ellaOne“®, konnten nur sehr wenig Daten über die Auswirkung von „ellaOne“® in der Schwangerschaft gesammelt werden. Deshalb hat HRA Pharma in Kooperation mit der „European Medicines Agency“ (medizinische Organisation innerhalb der EU) ein Schwangerschaftsregister implementiert, das seit der Einführung von „ellaOne“® im Internet zur Verfügung steht. Frauen und ÄrztInnen sind aufgerufen, Schwangerschaften unter „ellaOne“® zu melden. Bis dato liegen nur 20 solcher Meldungen vor.
Kontakt:
Jean Guilleminot, MD, MSc,
R&D Director, Laboratoire HRA Pharma
F 75003 Paris, France, 15, rue Béranger
Tel. + 33 (0)1 40 33 25 98, Fax + 33 (0) 1 40 33 99 66;
Mail: j.guilleminot@hra-pharma.com
__________________________________________________________________________________________________________
Selektive Progesteron Rezeptor Modulatoren (SPRM)
Die Substanzklasse der SPRM kann grundsätzlich an beiden Progesteron-Rezeptor-Subtypen (A & B) angreifen. Je nach der chemischen Struktur der Wirksubstanz aus dieser Klasse können sie entweder stimulierend oder hemmend wirken. Zusätzlich gibt es aber auch noch die „Gewebespezifität“, aufgrund derer ein und dieselbe Substanz in einem Gewebe stimulierende, im anderen jedoch hemmende Wirkungen hervorrufen kann. Ein Charakteristikum derartiger Substanzen, das sie von vollen Agonisten wie Gestagen und vollen Antagonisten wie Mifepriston(RU486) unterscheidet, ist daher die Tatsache, dass sie gewebsabhängig sowohl entweder als Agonist als auch als Antagonist wirken können. Dieses kombinierte Agonist-Antagonist-Profil ermöglicht die selektive Stimulierung oder Hemmung von Progesteron-Rezeptoren unter Nutzung erwünschter Effekte bei gleichzeitiger Vermeidung unerwünschter Wirkungen.
Das heißt, dass jede einzelne Substanz aus dieser Gruppe ein überaus individuelles Wirkprofil hat. Derzeit beforschte Indikationen sind Notfallkontrazeption, Blutungsstörungen, Myome und die Endometriose.
Ulipristalacetat (UPA) ist nun jener SPRM, der in Kooperation mit dem NIH (National Institute for Health, US-Gesundheitsbehörde) speziell für die Indikation Notfallkontrazeption entwickelt wurde.
UPA wurde an 79 verschiedenen Rezeptoren in vitro hinsichtlich einer klinisch relevanten Bindungsqualität geprüft. Dabei hat sich gezeigt, dass eine klinische Relevanz nur bei der Stimulation des hPR (human Progesteron Receptor) gegeben war. Daraus resultiert zunächst eine dem Progestron antagonistischen Wirkung im Sinne einer kontrazeptiven Ovulationshemmung. Eine rezente Studie von Croxatto et al, die im September beim Kongress der „European Society for Gynecology“ präsentiert wurde, zeigte, dass UPA einen selektiven direkten Effekt auf den Follikelsprung haben könnte. Dieser neue Wirkmechanismus könnte UPA ermöglichen, die Ovulation unmittelbar auch dann noch zu hemmen, wenn bereits der LH-Anstieg begonnen hat. Also zu einem Zeitpunkt, wenn andere Akut-Kontrazeptiva bereit wirkungslos sind.
Eine weitere entscheidende Wirkqualität bezieht sich auf das Endometrium. Ulipristal hemmt die Expression von VEGF (Vaso Endothelialer Growth Factor)und Adrenomedullin in Leiomyomzellen.
SPRM beeinflussen weiters möglicherweise so genannte Adhäsionsmoleküle wie Adressin. Während der Implantationsphase werden L-Selektin Liganden vermehrt exprimiert. Ulipristal vermindert die Expression von Addressin (L-Selectin Ligand) auf der Oberfläche der Endothelzellen.
Zusammenfassend lässt sich daher sagen: Selektive Progesteron Rezeptor Modulatoren sind als Substanzklasse extrem vielfältig, zeigen spezifische Wirkungen, die durch ihre Dosisabhängigkeit einen entsprechend nuancierten Einsatz ermöglichen und dadurch als sehr vielversprechend und zukunftsträchtig bezeichnet werden können.
Univ. Prof. Dr. Christian Egarter
Univ. Klin. f. Frauenheilkunde Wien / AKH, A-1090 Wien, Währinger Gürtel 18-20+
Tel.:01 - 40400 - 2804 , Fax: 01 - 40 400 - 2861 , E-Mail: christian.egarter@meduniwien.ac.at
___________________________________________________________________________________________________________
Notfallverhütung
Definitionsgemäß handelt es sich bei der Notfallverhütung um kontrazeptive Maßnahmen, die postkoital eingesetzt werden können.
Grundsätzlich kann zwischen mechanischen und hormonellen Methoden unterschieden werden. Je nach Dringlichkeit und Wunsch der Anwenderin kommt das Einsetzen einer Cu-Spirale (bis 5 Tage postkoital) als einzige nicht hormonelle Methode in Frage. Auf dem Gebiet der hormonellen Akut-Kontrazeption ist die YUZPE-Methode heute nur mehr von historischer Bedeutung. Sie wurde Mitte der 70er Jahre erstmals beschrieben. Dabei wurde eine hoch dosierte Östrogen-Gestagen-Kombination (orale Kontrazeptiva) im Abstand von 12 Stunde verabreicht. Die Nebenwirkungen sind mit 51% Übelkeit und 19% Erbrechen (Spycher Ch. J Fertil Repr 2001) erheblich.
Die YUZPE-Methode wurde mittlerweile durch die Gabe von Levonorgestrel-Präparaten(LNG, Vikela®, Postinor®) abgelöst. Sie besteht in der einmaligen Verabreichung von 1,5g LNG. Im Dezember 2009 wurde das Präparat Vikela® seitens des Bundesministeriums für Gesundheit von der ärztlichen Verordnungspflicht entbunden und kann nun frei in der Apotheke abgegeben werden. Die wesentlichen Nebenwirkungen sind in 23% Übelkeit, 17% Kopfschmerz und 6% Erbrechen (Spycher Ch. J Fertil Repr 2001).
Seit 1.1.2010 steht mit ellaOne® (30mg Ulipristalacetat, UPA) ein eigens für die Akut-Kontrazeption entwickeltes nicht-hormonelles Präparat zur Verfügung, das sich von LNG klinisch vor allem hinsichtlich der Dauer der zuverlässigen Wirksamkeit klar unterscheidet. Während die Wirksamkeit von LNG kurz nach dem Koitus mit UPA vergleichbar ist, nimmt sie mit dem Abstand zum Koitus konsequent ab. Die kontrazeptive Wirkung von UPA bleibt über 5 Tage konstant hoch.
Wesentliche Unterschiede gibt es hinsichtlich der Erklärung des Wirkungsmechanismus. LNG wirkt über eine Ovulationshemmung (Fact sheet Nr.244 WHO 2005). Das Wirkspektrum von UPA ist komplexer. Zusätzlich zur Blockade des Progesteron-Rezeptors kommt es dosisabhängig zu einer selektiven direkten Eisprunghemmung. Weitere streng dosisabhängige Wirkungen sind eine Verminderung sowohl der Dicke des Endometriums als auch dessen Durchblutung. Das Nebenwirkungsprofil entspricht in etwa jenem der LNG-Präparate. Nebenwirkungen wie Bauch- oder Kopfschmerz sind passager und klingen rasch wieder ab. Es kommt zu keiner Interferenz mit einer bestehenden Schwangerschaft. Teratogene Effekte sind nicht bekannt.
Hinsichtlich der Beratung in der Praxis ist wesentlich, dass bereits 24 Stunden postkoital UPA hinsichtlich der kontrazeptiven Wirkung deutlich sicherer ist als LNG.
Allerdings ist anzumerken, dass die Freistellung von Vikela® in unserer gynäkologischen Notfallambulanz zu einem völligen Sistieren der Nachfrage nach Notfallkontrazeption geführt hat.
Kontakt:
Ass.Prof.in Dr.in Daniela Dörfler
Univ. Frauenklinik Wien, AKH ; A-1090 Wien, Währinger Gürtel 18-20
T: 01/40400/2962; M:daniela.doerfler@meduniwien.ac.at
_________________________________________________________________________________________________________
Nur Notfallkontrazeption?
Progesteron-Antagonisten und Selektive-Progesteron-Rezeptormodulatoren (SPRM) sind höchst interessante Substanzgruppen, für die sich zahlreiche gynäkologische, geburtshilfliche und onkologisch klinische Anwendungen anbieten. Die meisten dieser Indikationen sind jedoch nur in kleinen Studien untersucht und sollten dringend weiter beforscht werden.
Diese Forschung, hat man den Eindruck, ist in den letzten Jahren – möglicherweise aus politischen Gründen - zum Stillstand gekommen. Im Vorfeld wurden zahlreiche wichtige theoretische Grundlagen erarbeitet, die auf die klinische Evaluation warten.
Die Einsatzmöglichkeiten von P-Antagonisten und SPRM betreffen tatsächlich eine ungewöhnliche Vielzahl von potentiellen Indikationen: im Bereich der Gynäkologie lassen sie sich in Form der Einzelgabe grundsätzlich für Folgendes einsetzen: Schwangerschaftsabbruch (hoch dosiert), Regulation der Menstruationsblutung, Cervix-Dilatation, Verwendung in IVF-Programmen und Notfallkontrazeption. Die Langzeit- bzw. Dauergabe könnte zum Einsatz kommen als reguläre Kontrazeption, zur Kontrolle von Blutungen unter Progesteron-only-Kontrazeption, beim Uterus-Myom (Leiomyom) sowie dysfunktionellen uterinen Blutungen / Endometriose.
Interessant ist, dass auch nicht-gynäkologische Indikationen vorstellbar sind: Cushing Syndrom, als Glucocorticoid-Antagonisten im Zusammenhang mit der Verbrennungsbehandlung, Glucocorticoid abhängige Hypertension, bei Arthritis, dem Glaukom, der Chorioretinopathie und bei bestimmten Virusinfektionen wie HIV. Weiters bei Depressionen mit psychotischen Schüben, biopolaren Störungen und letztlich bei allen Tumoren, die Steroid-Rezeptoren enthalten wie Meningeome, Gliome, Leiomyosarkome, und nicht zuletzt Karzinome von Brust, Ovar und Uterus.
Die klinisch am besten untersuchten Indikationen sind derzeit jene im Zusammenhang mit der Wirkung auf das Endometrium. Eine rezente Arbeit weist aber darauf hin, dass es im Zusammenhang mit der Langzeitgabe zu Verdickungen des Endometriums kommt, die aber nicht im Sinne einer Hyerplasie verstanden werden dürfen. Daraus resultiert ein Wechsel zwischen der Gabe eines SPRMs über 3 Monate alternierend mit Progesteron, um eine kontrollierte Blutung zu erreichen.
Um die Qualitäten dieser Substanzen im routinemäßigen klinischen Gebrauch zu nutzen, werden weiterführende Studien hinsichtlich geeigneter Dosierungen, Therapieregimes und des Sicherheitsprofiles dringend benötigt.
Prim. Dr. Hans Concin
Vorst. der Abteilung f. Gyn. & Geburtshilfe
LKH Bregenz, 6900 Bregenz, C.-Pedenz-Str. 2
Tel+43 (0)5574 – 401 – 6301, Fax+43 (0)5574 – 401 – 8935, E-Mail: hans.concin@lkhb.at
_________________________________________________________________________________________________________
+++ende+++